从传统意义上说，癌症治疗的手段包括手术、放疗和化疗。最近，免疫肿瘤学领域出现了一些前景良好的治疗选择，它们有望发展成抗癌治疗的新方法。高通量的新一代测序（NGS）在癌症和免疫学研究的作用显著，并促进了个性化免疫治疗的开发。例如，NGS已经大大改善了我们对癌症基因组以及肿瘤发展所涉及到的细胞内机制的了解。目前的肿瘤分析方法可有效发现新的表位（新抗原），它们有望成为免疫系统的靶点。测序也能确定免疫组库，从而高度灵敏地实时监控肿瘤生长或治疗时细胞群体的克隆扩增和收缩。

免疫系统天生就有能力识别肿瘤细胞中的突变，并激活针对肿瘤特异抗原的T细胞反应，防止宿主的癌症发展。尽管免疫系统定期清除来源于宿主的潜在肿瘤，但是当肿瘤细胞设法逃避免疫反应时，癌症就只能成功出现了。因此，大量的研究旨在了解肿瘤和免疫系统之间的复杂相互作用，这有望带来改良的癌症治疗。

基因组学方法已经提供了大量的新信息，在这些信息的指导下，对免疫反应的操控已经带来了一些前景良好的疗法，它们或促进免疫系统瞄准癌症，或限制肿瘤逃避天然免疫反应。NGS技术的进一步发展增加了人们对调控免疫反应的复杂通路的了解（图1），并改良了人们在确定肿瘤是否是特定免疫治疗的适当候选时所用的方法。

这篇应用聚焦突出了免疫肿瘤学领域的最新进展，包括演变趋势、研究人员的需求以及可推动这一快速发展领域的基因组技术。我们回顾了免疫治疗中三个大有前途的领域，包括检查点抑制剂、疫苗免疫治疗和过继细胞转移。

图1：T细胞介导的免疫力 – 建立一个成功的免疫反应需要很多步，这可被免疫治疗所扩大。死亡的肿瘤细胞释放肿瘤特异的抗原。新抗原被抗原呈递细胞识别，并呈递给T细胞，当它们绕过了免疫检查点时，T细胞被激活。激活的T细胞在血液中循环，直至肿瘤渗透。当肿瘤被识别时，它必须绕过其他的检查点，否则全身性的T细胞反应就会建立。橙色文字代表了这篇应用聚焦中介绍的免疫调控治疗。图片改编自Chen和Mellman。

检查点抑制剂

免疫系统采用一套精心安排的机制来识别外来的病原体或肿瘤细胞带有的突变表位。在过去几十年，人们的种种努力带来了目前对免疫细胞固有的检查点的了解，它们可防止T细胞激活。这些通常被肿瘤所利用，以逃避免疫反应。在最近的治疗方法中，检查点的操控已经表现出巨大的潜力。一个关键的检查点存在于抗原呈递细胞启动T细胞的过程中，这需要B7配体的共刺激结合。CTLA-4受体与B7的结合导致T细胞反应被抑制（图2A）。2011年，美国FDA批准了一种针对这个受体的单克隆抗体（Ipilimumab），用于转移性黑色素瘤的临床治疗。另一个关键的检查点在PD1与PDL1的结合，其中2种PD1抗体（pembrolizumab和nivolumab）在2014年被批准（图2B），而更多的抑制性药物还在开发当中。这两种疗法都在一定时间内表现出良好的临床反应。然而，只有少数肿瘤有着内源的T细胞反应，可对免疫检查点阻断作出反应。

图2：检查点抑制剂疗法 – 人体内存在天然的机制来抑制T细胞反应，这取决于配体与受体PD-1和CTLA-4的结合。这些受体的单克隆抗体已经表现出积极的临床结果，但只是在某些患者中。目前的工作包括寻找生物标志物，作为检查点抑制剂疗法是否成功的预后指标，或建议组合疗法。A. 抗原呈递细胞启动T细胞的激活需要共刺激配体B7的结合。B7与CTLA-4受体的结合抑制共刺激，而用抗体阻断CTLA-4实现共刺激。B. 当抑制性配体PD-L1与T细胞上的PD-1受体结合时，肿瘤特异配体的识别并不足以激活T细胞。PD-1抗体阻断这一相互作用，并激活T细胞。

随着检查点抑制剂的成功，鉴定那些能预测是否响应这些疗法的因素就成了当务之急。这些新药的疗效在部分程度上取决于每个肿瘤的免疫原性水平。不过还需要肿瘤微环境中相互作用通路的更多信息，才能改善预测能力。有时，单个检查点介质的表达与阳性临床反应直接相关，但在其他情况下，对动态免疫反应的复杂性还知之甚少。人们观察到肿瘤的突变负荷与对单个检查点抑制剂的反应存在正相关，但其本身不是预测性的。因此，人们通过外显子组测序和RNA测序来开发鉴定生物标志物图谱的方法，这些图谱能指示特定治疗方案的良好搭配。例如，RNA分析可用于鉴定肿瘤微环境中的其他因素，它们影响了检查点疗法的效果，如诱导性和抑制性细胞因子、可能抑制T细胞反应的其他细胞类型的局部招募，以及肠道的微生物组成。

疫苗免疫治疗

癌细胞的蛋白编码基因中存在的突变是新抗原（neoantigen）的潜在来源，它们是免疫系统可能针对的目标。为了增强组织特异的T细胞免疫，疫苗在1980年之后被开发出。这一领域的早期尝试很少成功，在部分程度上是因为呈递了全细胞裂解液，其中高效的免疫原被免疫上无关的抗原所稀释。最近NGS的进步实现了新抗原的预测性选择，这有可能激发肿瘤特异的反应。

质量相对数量的方法正在表现出潜力。

通过外显子组测序或转录组测序，癌细胞的DNA和/或RNA正被高效鉴定，其重点放在免疫细胞可能呈递的突变上。通过改进生物信息学工具来分析特定的突变图谱，促进了新抗原的选择（图3）在计算机算法的指导下，表位预测模型能够智能选择出那些可能产生高亲和力表位并与MHC分子结合的突变。

重组DNA技术的进一步突破，如将表达RNA的新抗原转导到抗原呈递细胞，使得激发肿瘤特异的免疫反应获得了成功。肿瘤分析和疫苗开发的快速周转促进了近期临床试验的成功，预示着这种类型的治疗有望增加。

图3：外显子组和转录组测序对个性化免疫疗法的开发十分关键 – 通过测序肿瘤细胞的编码区和表达基因可确定新抗原。通过改良的预测性算法可进一步改善表位的选择及与HLA受体的亲和力。之后，利用一小组智能选择的新抗原来进行疫苗开发或过继细胞转移。